ADAURA奥希替尼(泰瑞沙、9291)辅助治疗登顶NEJM

　　ADAURA奥希替尼(泰瑞沙、9291)辅助治疗登顶NEJM,吴一龙为第一和通讯作者|程颖点评

　　今天凌晨,《新英格兰医学杂志》(NEJM)与ESMO同期正式发表ADAURA临床试验结果,表明IB-IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者完全切除术后使用奥希替尼显著延长了无病生存期(DFS)。这是奥希替尼(泰瑞沙、9291)相关临床试验第5次问鼎NEJM。

　　在这项国际多中心3期临床试验中,中国团队做出关键贡献。广东省人民医院吴一龙教授为论文并列第一作者和通讯作者,中国医学科学院附属肿瘤医院赫捷教授、上海交通大学附属上海胸科医院陆舜教授也是主要作者。NEJM医学前沿邀请了吉林省肿瘤医院程颖教授解读ADAURA研究。

　　EGFR TKIs辅助治疗尘埃落定,三代药物点亮治愈之光

　　程颖

　　吉林省肿瘤医院

　　北京时间2020年9月20日,ADAURA研究的CNS复发部位分析结果以Late Breaking Abstracts(LBA)形式在2020 ESMO年会公布,该研究的全文也正式在NEJM同步在线发表。这也是继2015年AURA、2016年AURA3,2017年FLAURA和2019年FLAURA OS结果之后,奥希替尼(泰瑞沙、9291)第5次问鼎NEJM。奥希替尼(泰瑞沙、9291)在短短5年时间,迅速实现了从后线到一线,再到辅助治疗的多个角色转型,成为药物研发布局的成功典范。奥希替尼以46%的2年DFS率提高(90% vs. 44%;HR,0.17)的绝对优势大获全胜,也使得争议多年的靶向药物能否用于辅助治疗的问题尘埃落定。

　　其实靶向药物在肺癌辅助治疗的探索之路走的并不顺遂。长久以来,传统化疗药物一直是术后辅助治疗的首选,但其毒性大且患者生存获益有限。随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在伴有EGFR敏感突变晚期肺癌患者中的优异表现,TKIs能否前移至早期肺癌辅助治疗的应用也成为国内外肺癌领域学者聚焦的热点。

　　纵观TKI辅助治疗早期肺癌的研究数据,从前期的回顾性临床生存数据分析到后续多项前瞻性临床研究,靶向药物都没能撼动化疗的基石地位。虽然出师不利,但经过对既往数据的梳理、分析,人们发现研究设计、用药模式和入组人群选择等都存在诸多问题,同时也发现EGFR敏感突变患者应用TKIs有DFS和OS获益的趋势,所以TKI在早期肺癌辅助治疗中的地位仍不能全盘否定。

　　2017-2018年,由中国研究者主导的两项临床研究—ADJUVANT研究和EVAN研究获得成功,再次掀起了EGFR TKIs辅助治疗研究的热度。这两项研究的最大亮点是精准筛选了EGFR敏感突变NSCLC人群,且以II-IIIA期患者为主,最终证实了一代EGFR TKIs辅助治疗可以给患者带来显著的DFS获益,尤其是N2的IIIA期患者获益更为显著,使得EGFRTKIs辅助治疗之路终见曙光。

　　基于这两项结果,2018年中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南就将EGFR TKI作为EGFR突变阳性IIIA期患者术后辅助治疗的II级推荐(2B类证据)。由于仍缺乏全球人群研究数据加持这一结论,国际上对这一策略始终持保守态度,但也加快了研究步伐,并借鉴了中国研究的经验和思路迅速调整研究设计,为后续成功奠定了基础。

　　ADAURA研究是首个在全球范围内开展的EGFR TKIs对比安慰剂辅助治疗的3期临床研究,也是首个三代EGFR TKI辅助治疗的大样本研究。研究入组了682例完全切除术后的IB-IIIA EGFR突变阳性NSCLC患者,无论接受辅助化疗与否都可以入组,分别接受奥希替尼(泰瑞沙、9291)(339例)和安慰剂(343例),主要终点为II/IIIA期患者的DFS。次要终点为IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。基于奥希替尼(泰瑞沙、9291)突破性的疗效,研究结果提前揭盲并在2020年ASCO年会上首次报告初步结果。

　　ADJUVANT、EVAN、ADAURA研究主要结果对比

　　刚刚公布的最新研究结果显示,II–IIIA期患者2年DFS分别为90%和44%(HR,0.17;99.06% CI,0.11-0.26;P<0.001);在总人群中,2年DFS分别为89%和52%(HR,0.20;99.12% CI,0.14-0.30;P<0.001)。2年时,奥希替尼(泰瑞沙、9291)组和安慰剂组分别有98%和85%的患者仍然存活,且未出现中枢神经系统(CNS)转移(HR,0.18;95% CI,0.10-0.33)。在药物安全性方面也获得了和奥希替尼(泰瑞沙、9291)以往研究一致的数据,≥3级的不良事件较其他TKI略低。

　　图1.研究者评判的无病生存率(来源:DOI: 10.1056/NEJMoa2027071)

　　虽然同为辅助治疗研究,但ADAURA与以往研究仍有很多不同之处。除了使用的是三代EGFR TKI以外,ADAURA还有以下特点:

　　首先,ADAURA研究没有采用以往研究中靶向头对头化疗的设计方式,而是遵循治疗,根据分期先给予患者辅助化疗后再行奥希替尼(泰瑞沙、9291)或安慰剂辅助治疗,这种设计方式对更好地明确靶向辅助获益人群更为有利。结果显示IB期患者2年DFS率分别为88% vs. 71%(HR,0.39;95% CI,0.18-0.76),II期患者分别为91% vs. 56%(HR,0.17;95% CI,0.08-0.31),IIIA期患者分别为88% vs. 32%(HR,0.12;95% CI,0.07-0.20)。这些数据证实2年DFS率在IB、II和IIIA期是一致的,这也使得ADAURA成为全球第一个在IB-IIIA期NSCLC患者中都有DFS显著获益的临床研究,进一步扩大了TKI辅助治疗的适用人群

　　图2.研究者评判的复发或死亡的亚组分析(来源:DOI: 10.1056/NEJMoa2027071)

　　其次,ADAURA在以往研究结果的基础上,延长了辅助用药的时间,所有患者都接受了3年的奥希替尼(泰瑞沙、9291)治疗。目前还没有充分证据提供最佳用药时长。在ADJUVANT事后分析中,用药≥18个月的患者OS获益显著优于<18个月的患者;而在ADAURA研究中,奥希替尼的中位持续暴露时间长达22.5个月,DFS的获益可能与用药时长有关。因此,延长辅助治疗的时间或许是未来治疗的趋势。

　　最后,ADJUVANT研究的术后复发模型显示吉非替尼最常见的首次远处转移部位为CNS。以往有研究显示,低剂量奥希替尼(奥希替尼、9291)就可穿透血脑屏障,在中枢神经系统广泛分布,在AURA3和FLAURA研究中,奥希替尼(泰瑞沙、9291)也显示出了非常好的颅内疗效。本次ADAURA在ESMO公布的CNS数据显示:45例患者出现CNS相关疾病复发或死亡(奥希替尼组339例中有6例[2%],安慰剂组343例中有39例[11%])。CNS复发两组分别为4例(1%)和33例(10%)。在2年时,奥希替尼(泰瑞沙、9291)组和安慰剂组分别有98%和85%的患者仍然存活且未出现CNS转移,奥希替尼(泰瑞沙、9291)降低了82%的脑转移或死亡风险,奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到,而安慰剂组CNS中位DFS为48.2个月。这一结果无疑给奥希替尼辅助治疗在临床应用的优势进一步增加了砝码

　　图3.研究者评判的总人群中的CNS无病生存率(来源:DOI: 10.1056/NEJMoa2027071)

　　相信随着ADAURA的成功,全球将开启EGFR TKI辅助治疗的全新时代。然而,奥希替尼辅助治疗的耐药机制、复发模式、DFS能否转化为OS获益等问题仍需要更长时间和进一步探索来解答。值得一提的是,中国在ADAURA研究中做出了重要贡献,吴一龙教授作为本文的第一作者,带领32家中心参与,随机入组了159例患者,未来也十分期待中国人群的数据公布。

　　奥希替尼治疗切除术后的EGFR突变型非小细胞肺癌

　　Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC

　　摘 要

　　背景奥希替尼是既往未经治疗的表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗。奥希替尼作为辅助治疗的疗效和安全性尚未明确。方法在此项双盲、3期试验中,我们以1:1的比例将完全切除术后的EGFR突变阳性NSCLC患者随机分组,两组分别接受为期3年的奥希替尼(每日80 mg)或安慰剂治疗。主要终点是II至IIIA期肺癌(根据研究者的判定结果)患者的无病生存期。次要终点包括整个IB至IIIA期肺癌患者人群的无病生存期,以及总生存期和安全性。结果共计682例患者接受了随机分组(339例分配到奥希替尼组,343例分配到安慰剂组)。第24个月时,奥希替尼组90%(95%置信区间[CI],84~93)和安慰剂组44%(95% CI,37~51)的II至IIIA期肺癌患者无病生存(疾病复发或死亡的总风险比,0.17;99.06% CI,0.11~0.26;P<0.001)。在整个人群中,奥希替尼组89%(95% CI,85~92)和安慰剂组52%(95% CI,46~58)的患者在24个月时无病生存(疾病复发或死亡的总风险比,0.20;99.12% CI,0.14~0.30;P<0.001)。第24个月时,奥希替尼组98%(95% CI,95~99)和安慰剂组85%(95% CI,80~89)的患者存活且无中枢神经系统转移(疾病复发或死亡的总风险比,0.18;95% CI,0.10~0.33)。总生存期数据尚不成熟;29例患者死亡(奥希替尼组9例,安慰剂组20例)。未发现新的安全性问题。结论在IB至IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者中,接受奥希替尼治疗的患者的无病生存期显著超过接受安慰剂治疗的患者。(由阿斯利康资助;ADAURA在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02511106。)

　　作者介绍

　　程颖,主任医师,二级教授,博士研究生导师,博士后导师,享受国务院特殊津贴,卫生部有突出贡献中青年专家。现任吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省癌症中心主任等职务;中国临床肿瘤学会(CSCO) 副理事长,CSCO非小细胞肺癌等多个专业委员会主任或副主任委员。长期从事恶性肿瘤尤其是肺癌的临床诊治及基础研究工作,积极开展恶性肿瘤分子生物学研究和转化性研究,大力推广恶性肿瘤的多学科治疗、规范化、个体化诊治理念。是多个肺癌治疗临床指南编写组组长或核心专家成员。发表文章200余篇,其中包括JCO、LancetOncol等国际高水平学术期刊,发表论著30余部,荣获国家科技进步二等奖1项。

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